Эрадикационная терапия язвенной болезни, гастрита у детей: показания, схемы. Эрадикационная терапия - это...

Открытая в 1982-м австралийцами Б. Маршаллом и Р. Уорреном инфекция Helicobacter pylori является виновницей язвенных болезней различных участков желудка и кишечника. Для борьбы с ней международным медицинским сообществом разработаны различные схемы эрадикационной терапии.

Опасный сосед

В настоящее время не подлежит сомнению высокая степень ассоциации пептических язв с жизнедеятельностью хеликобактер пилори в слизистой желудка. Для лечения используется комплексная эрадикационная терапия – это действия, направленные на полное освобождение от инфекции, которые сводят к минимуму вероятность рецидивирования язв.

В последующие за открытием Н. pylori годы появились сообщения о том, что эта бактерия является этиологическим фактором целого ряда других заболеваний: хронического активного антрального гастрита (типа В), атрофического гастрита (типа А), некардиального рака, MALT-лимфомы, идиопатической железодефицитной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и анемии, обусловленной дефицитом витамина В12. Продолжается изучение взаимосвязи спиралевидной бактерии с аллергическими, респираторными и другими внежелудочными заболеваниями.

Эрадикационная терапия у детей

Необходимость эрадикации инфекции H. pylori у детей показана в многочисленных клинических исследованиях и их метаанализах, которые послужили основой для составления и регулярного обновления международного согласительного документа, хорошо известного практикующим гастроэнтерологам как Маастрихтский консенсус. В настоящее время вопросы диагностики и лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний регламентируются уже четвертым Маастрихтским консенсусом, принятым в 2010 году.

В развитых странах Европы, Америки и в Австралии, где с момента открытия этиологической роли Н. pylori систематически разрабатывались и внедрялись в практику методы диагностики и лечения данной инфекции, отмечен спад заболеваемости язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, в этих государствах впервые за десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, чему также способствует эрадикационная терапия.

Загадочная бактерия

На основании результатов многочисленных рандомизированных плацебо и сравнительных исследований определена эффективность пробиотических средств при различных клинических ситуациях, в том числе и при хеликобактерной инфекции у детей. Однако, несмотря на некоторые достижения в понимании действия пробиотиков на бактерию H. pylori, ее тонкие механизмы остаются малоизученными.

Основным ингибирующим и бактерицидным фактором Lactobacillus является молочная кислота, которую они производят в больших количествах. Молочная кислота ингибирует активность уреазы H. pylori и, как предполагают, оказывает свое антимикробное действие за счет снижения рН в пространстве люмена желудка. Однако было установлено, что молочная кислота, которая производится клетками слизистой желудка (СОШ), способствует росту колонии H. pylori. Кроме молочной кислоты лактобактерии и некоторые другие пробиотические штаммы продуцируют антибактериальные пептиды.

Комплексная терапия

Концепция эрадикационной терапии базируется на комбинировании препаратов. ИПП (ингибиторы протонной помпы) блокируют фермент уреазу и накопление энергии внутри H. pylori, а также повышают pH на слизистой желудка, создавая условия для действия антибактериальных препаратов. Соли висмута, скапливаясь в бактерии, мешают ферментной системе патогена, позволяя иммунной системе ребенка эффективнее справляться с «вторженцем». Наконец, самой разнородной является группа антибактериальных препаратов.

Эрадикационная терапия при язвенной болезни у детей (как и при гастрите) часто предполагает использование нитроимидазолов, макролидов, лактамов, тетрациклина и нитрофуранов. Хеликобактер вырабатывает устойчивость именно к антибактериальным компонентам, что снижает эффективность эрадикационной терапии. И актуальность этой проблемы растет с каждым десятилетием.

Резистентность к антибиотикам

Выработка устойчивости к антибиотикам – общая черта, присущая всем патогенным микроорганизмам. Это эволюционный механизм, который обеспечивает их выживание в изменяющихся условиях. Резистентность Н. pylori подразделяют на:

• Первичную (следствие предшествующего лечения).
• Вторичную (приобретенная мутация микроорганизма, которую «подстегивает» эрадикационная терапия).

Причины устойчивости к лечению

В числе главных причин формирования приобретенной резистентности H. pylori ученые называют:

• Рост назначений антибактериальных препаратов этих же групп по другим показаниям.
• Бесконтрольное самолечение антибиотиками в странах, где они продаются без рецепта.
• Неадекватно назначенная эрадикационная терапия гастрита или язвы (назначение низких доз антибиотиков, сокращение курсов лечения, неправильная комбинация в схеме препаратов).
• Несоблюдение предписаний врача пациентами.
• Появление на фармацевтических рынках препаратов низкого качества.

В результате всего перечисленного рост резистентности H. pylori сокращает и без того ограниченное количество антибиотиков, активных в отношении данного микроорганизма.

Проблема антибиотикорезистентности особенно актуальна для детей, которым показана эрадикационная терапия язвенной болезни. Чаще всего они инфицируются первично резистентными микроорганизмами от родителей и близких родственников.

Кроме того, в детской популяции особенно распространено необоснованное применение антибиотиков для лечения других заболеваний, чаще всего респираторных инфекций, что также способствует селекции первично устойчивых штаммов. Нарушение режима эрадикационной терапии, как и у взрослых, приводит к формированию вторичной резистентности. Развитие устойчивости патогенна также связано с мутациями разных генов хеликобактерии.

Диагностика

Эрадикационная терапия у подростков начинается после всеобъемлющей диагностики. Первичной целью обследования ребенка, у которого наблюдаются гастроинтестинальные симптомы, является определение причины возникновения этих симптомов, а не только наличия H. pylori. При этом проведение тестов на выявление хеликобактера не рекомендуется у детей с функциональной абдоминальной болью. Можно рассмотреть целесообразность проведения тестов на выявление патогена:

• у пациентов, в семейном анамнезе которых есть рак желудка у родственника первой степени родства;
• при рефрактерной железодефицитной анемии (если исключены другие причины заболевания).

Не хватает достаточных практических доказательств причастности H. pylori к среднему отиту, инфекциям ВДП, пародонтиту, пищевой аллергии, синдрому внезапной детской смерти, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, низкому росту. Но подозрения есть.

Диагностические тесты

Эрадикационная терапия при язвенной болезни и гастрите определяется диагностическими тестами. Методика тестирования зависит от многих факторов:

• Для диагностики хеликобактера при проведении эзофагогастродуоденоскопии рекомендуется провести биопсию антрального отдела желудка для дальнейшего гистологического анализа.
• Рекомендуется, чтобы первоначальный диагноз H. pylori был основан на следующих данных: положительное гистологическое исследование и положительный тест на уреазу (как альтернатива – положительные результаты культурального исследования).
• C-уреазный дыхательный тест является надежным неинвазивным методом для определения того, состоялась ли эрадикация H. pylori.
• Иммуноферментный анализ кала также является надежным неинвазивным тестом для определения того, состоялась ли эрадикация бактерии.
• Тесты, основанные на выявлении антител к хеликобактерии в сыворотке, цельной крови, мочи и слюне, наоборот, надежными не являются.

Показания

Какие нужны показания к эрадикационной терапии:

• При наличии язвенной болезни и инфицировании хеликобактером.
• Если язвенной болезни нет, а инфекцию H. pylori выявили по результатам исследования образцов, взятых с помощью биопсии, эрадикация возбудителя необязательна, но возможна.

Кстати, применительно к детям не рекомендуется применять принцип «диагностируй и лечи», необходима определенная осторожность.

Эпидемиология

Определение уровня резистентности в отдельно взятой стране, регионе или популяции – сложная задача, требующая больших материальных и человеческих ресурсов. Еще сложнее сравнивать данные, полученные в разных странах из-за различий в методологии исследований. Например, по материалам длительных исследований в Европе (2003-2011 гг.), устойчивость патогена к «Кларитромицину» составляла от 2 до 64 % в разных странах. По данным российских авторов, резистентность к «Кларитромицину» варьируется от 5,3 до 39 %.

Из препаратов, которые применяются в схемах эрадикации, наименьшую устойчивость к резистентности формирует амоксициллин, а наибольшую – «Метронидазол». Продолжает расти устойчивость Н. pylori к препарату «Кларитромицин».

Проблемы использования «Метронидазола» и «Фуразолидона»

Эрадикационная терапия раньше часто проводилась вышеуказанными препаратами. Однако рост приспосабливаемости бактерий к «Метронидазолу» резко снизил эффективность схем лечения с его использованием. «Метронидазол» по этой причине во многих странах сегодня исключен из схем лечения.

Альтернативой «Метронидазолу» стали препараты нитрофуранового ряда, в частности «Фуразолидон». Эффективность эрадикации на его основе в комбинации с висмутом составляет 86 %. Однако «Фуразолидон» токсичен – в детской терапии во многих клиниках он не используется. К числу недостатков «Фуразолидона» относятся гепато-, нейро- и гематотоксичность, подавление микрофлоры, неудовлетворительные органолептические свойства. Для достижения требуемой концентрации действующего вещества в организме данный препарат приходится принимать четыре раза в день. Эти качества «Фуразолидона» значительно снижают полезное действие всей схемы лечения и, как следствие, эффективность эрадикации.

Препарат нового поколения

Многие лаборатории фармацевтических фирм разрабатывают менее токсичные, но эффективные против хеликобактера лекарства. Настоящим прорывом стал препарат «Макмирор», содержащий в качестве действующего вещества нифуратель. Современная альтернатива «Фуразолидону» разработана и синтезирована научно-исследовательской компанией Polichem (Италия). «Макмирор» обладает широким спектром антибактериального, противогрибкового и антипротозойного действия. Эрадикационная терапия для детей стала более безопасной.

Использование «Макмирора» позволяет усовершенствовать существующие схемы эрадикации хеликобактера у детей, повысить их эффективность и безопасность. «Нифуратель» включен в обновленные протоколы лечения H. pylori - ассоциированного хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни у детей.

Использование препарата «Макмирор» сопровождается высоким комплайенсом, так как благодаря двенадцатичасовому периоду полувыведения он может назначаться два раза в сутки. Применяется у детей с шестилетнего возраста, суточная доза при лечении лямблиоза и в схемах эрадикации хеликобактера – 30 мг в сутки на килограмм массы ребенка.

Схемы эрадикационной терапии

Примеры терапии первой линии. Однонедельные тройные схемы с препаратом висмута:

• Коллоидный субцитрат висмута (КСВ) дополняется «Амоксициллином» («Рокситромицином») или «Кларитромицином» («Азитромицином») плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
• Во второй схеме «Нифуратель» заменяется «Фамотидином» («Ранитидином»), остальные препараты те же.

Однонедельные тройные схемы с ингибиторами протонной помпы:

• «Омепразол» («Пантопразол») дополняется амоксициллином или «Кларитромицином» плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
• То же самое, но «Нифуратель» заменяется на КСВ.

В качестве лечения второй линии применяется эрадикационная терапия с четырьмя компонентами: КСВ работает вместе с «Омепразолом» («Пантопразолом»), «Амоксициллином» (или «Кларитромицином») и «Нифурателем» («Фуразолидоном»).

Дозы

Протоколами также регламентируются дозы препаратов, которые следует использовать в эрадикационных схемах у детей (ежесуточно на килограмм веса):

• КСВ – 48 мг (максимум 480 мг в сутки).
• «Кларитромицин» – 7,5 мг (максимум 500 мг).
• «Амоксициллин» – 25 мг (максимум 1 г).
• «Рокситромицин» – 10 мг (максимум 1 г).
• «Фуразолидон» – 10 мг.
• «Нифуратель» – 15 мг.
• «Омепразол» – 0,5-0,8 мг (максимум 40 мг).
• «Пантопразол» – 20-40 мг (без учета веса).
• «Ранитидин» – 2-8 мг (максимум 300 мг).
• «Фамотидин» – 1-2 мг (максимум 40 мг).

Особенности лечения

Какое лечение следует применять в той или иной ситуации:

• Детям, инфицированным H. pylori и имеющим в семейном анамнезе рак желудка у родственника первой степени родства, можно назначить эрадикационную терапию.
• Рекомендовано в разных регионах проводить надзор за распространенностью антибиотикорезистентных штаммов Helicobacter.
• В регионах/популяциях, в которых распространенность резистентности Helicobacter к «Кларитромицину» высока (> 20 %), рекомендуется перед началом тройной терапии, предусматривающей применение «Кларитромицина», определять чувствительность к этому антибиотику.
• Рекомендуемая продолжительность тройной терапии – 7-14 суток. При рассмотрении этого вопроса следует учесть расходы, приверженность к лечению и побочные эффекты.
• Для оценки результатов проведенной эрадикационной терапии рекомендуется применить надежные неинвазивные тесты спустя 4-8 недель после лечения.

Если не помогло

В случае неэффективности лечения рекомендуется следующие подходы:

• Эзофагогастродуоденоскопия с последующим культивированием и определением чувствительности к антибиотикам, включая альтернативные, если это не было сделано перед лечением.
• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для определения резистентности к «Кларитромицину» с применением образцов, взятых при первой биопсии и залитых в парафин, если определение чувствительности к этому антибиотику не проводилось перед лечением.
• Модификация лечения: добавить антибиотик, назначить другой антибиотик, добавить препарат висмута и/или повысить дозу, и/или увеличить продолжительность терапии.

Вывод

Эрадикационная терапия – это действенное (порой единственное) средство борьбы с опаснейшей бактерией Helicobacter pylori, способной спровоцировать язвы, гастриты, колиты и прочие болезни ЖКТ.